Ингибиторы фно и туберкулез

Туберкулёз является одной из важнейших проблем современного здравоохранения. Около 1/3 населения планеты инфицированы Mycobacterium tuberculosis. По данным ВОЗ, в 2000 г. было выявлено 8,3 млн. новых случаев инфекции и зафиксировано 1,8 млн. случаев летальных исходов от туберкулёза, что ставит данную инфекцию на второе после ВИЧ-инфекции место среди основных причин смертности от инфекционных заболеваний в мире. Свыше 95% случаев инфекции и 98% летальных исходов приходится на развивающиеся страны. За период с 1997 по 2000 гг. в России отмечался ежегодный рост заболеваемости данной инфекцией на 9%.

Все вышеперечисленное обуславливает важность проведения своевременных и адекватных диагностических и терапевтических мероприятий.

Диагностика

Латентная туберкулёзная инфекция

Несмотря на невысокую чувствительность и специфичность, кожные тесты с туберкулином остаются стандартом диагностики латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ). В последние годы были разработаны новые тесты, в том числе in vitro диагностики (см. Новый тест для лабораторной диагностики туберкулёза), обладающие значительно более высокой чувствительностью и специфичностью (89% и 98%, соответственно).

Активная туберкулёзная инфекция

Золотым стандартом диагностики туберкулёза является выявление M.tuberculosis при бактериоскопическом или культуральном исследовании. Основными ограничениями бактриоскопического метода являются его низкая чувствительность (50-70%) и невозможность определения спектра чувствительности микроорганизма к антибиотикам. Традиционная техника культивирования на плотных средах обладает более высокой чувствительностью, однако требует большого периода времени (от нескольких недель до 2 месяцев). Новые методики культивирования на обогащённых жидких средах (метод BACTEC™460) и система Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) позволяют получить результаты в более короткие сроки. Методики амплификации нуклеиновых кислот считаются в настоящее время наиболее перспективными. По данным ряда исследований, их чувствительность и специфичность достигают 93% и 84%, соответственно. Основным недостатком является невозможность проведения тестов на чувствительность к антибиотикам. Исследование мочи и плазмы крови на выявление антигенов микобактерий в настоящее время не рекомендуется к широкому использованию, поскольку достоверность результатов методик не получила подтверждения в ходе исследований.

Терапия

Латентная туберкулёзная инфекция

Была также показана эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в профилактике туберкулёза у ВИЧ-инфицированных лиц.

Активная туберкулёзная инфекция

Терапия проводится комбинированными режимами в течение длительных периодов времени. В терапии нерезистентной инфекции в качестве препаратов первого ряда используются изониазод, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. В последние годы был разработан ряд новых лекарственных средств для терапии данной инфекции. Так, была показана активность новых фторхинолонов, особенно гатифлоксацина и моксифлоксацина, и линезолида в отношении M.tuberculosis.

Особые ситуации

Многие антиретровирусные препараты могут взаимодействовать с противотуберкулёзными, особенно рифампицином. Считается безопасным комбинировать эфавиренц (в повышенной дозе — 800 мг/сутки) и ритонавир/саквинавир с рифампицином. При отсутствии эфавиренца может назначаться рифабутин (150-300 мг/дн). Хотя в ряде стран противотуберкулёзная терапия ВИЧ-инфицированных пациентов проводится комбинацией изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев во избежание лекарственных взаимодействий, данный режим показал меньшую эффективность по сравнению с рифампицином.

Ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО) и туберкулёз

ФНО- α играет важную роль в патогенезе многих хронических воспалительных заболеваний, что обуславливает использование его ингибиторов (моноклональные антитела инфликсимаб и адалимумаб и растворимый димерный рецептор ФНО, этанерцепт) в терапии данных состояний. На фоне терапии ингибиторами ФНО было отмечено увеличение частоты возникновения и степени тяжести оппортунистических инфекций, наиболее часто туберкулёзной, причём, у приблизительно половины пациентов инфекционный процесс имел внелёгочную локализацию. Согласно данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), туберкулёз развивается у 54 из 100000 пациентов, получающих терапию инфликсимабом, и у 28 из 100000, получающих терапию этанерцептом. Была также отмечена активация латентной инфекции. В связи с вышеперечисленным, перед назначением ингибиторов ФНО рекомендуется проведение обследования на туберкулёз, а лицам с латентным инфекционным процессом — проведение профилактической противотуберкулёзной терапии.

Туберкулёзная инфекция считается множественно-резистентной при подтвержденной in vitro устойчивости к, по меньшей мере, изониазиду и рифампицину. В настоящее время множественно-устойчивый туберкулёз является глобальной проблемой. Единственный метод диагностики — проведение тестов на чувствительность M.tuberculosis к антибактериальным препаратам.

Терапия проводится с использованием альтернативных препаратов, в том числе фторхинолонов.

Furin J.J., Johnson J.L.

Recent Advances in the Diagnosis and Management of Tuberculosis.

Curr Opin Pulm Med 2005; 11(3):189-194.

туберкулёз, Mycobacterium tuberculosis, диагностика, терапия, ВААРТ, ВИЧ

За последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, которые связанны с активным внедрением в клиническую практику генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП). Их действие направлено на специфические компоненты механизма развития ревматических заболеваний. Ревматологи Юсуповской больницы применяют ГИБП препараты, зарегистрированные в РФ.

Лечение назначают после комплексного обследования пациентов с помощью новейшей аппаратуры ведущих мировых производителей и точных методов лабораторной диагностики. Тяжёлые случаи заболеваний обсуждают на заседании Экспертного Совета. Доктора и кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории коллегиально вырабатывают тактику ведения каждого пациента.

Для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно ревматоидного артрита ревматологи применяют генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Они представляют собой моноклональные антитела и рекомбинантные белковые молекулы, которые подавляют активность важнейших факторов, которые принимают участие в развитии аутоиммунного воспалительного процесса. В настоящее время список ГИБП пополнил новый точечный ингибитор киназы (ингибитор JAK-киназы). Врачи Юсуповской больницы применяют генно-инженерные биологические препараты в ревматологии. Цена препаратов высокая, но они обладают высокой эффективностью.

Классификация

Генно-инженерные биологические препараты представлены следующими лекарственными средствами:

• Ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа);
• Моноклональные антитела к рецепторам интерлейкин;
• Анти В-клеточные моноклональные антитела;
• Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов;
• Ингибитор протеинкиназы.

К ингибиторам ФНО-альфа относится инфликсимаб (ремикейд). Препарат оказывает селективное иммуномодулирующее действие. Лекарственное средство применяют при следующих ревматических заболеваниях:

• Ревматоидном артрите;
• Анкилозирующем спондилоартрите;
• Ювенильном ревматоидном артрите.
• Псориатическом артрите.

Адалимумаб (хумира) – селективный иммунодепрессант, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело. По пептидной последовательности идентичен иммуноглобулинам Ig. Лекарственное средство применяют при среднетяжёлом и тяжёлом ревматоидном артрите в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом, ГИБП. Хумира применяется для лечения псориатического артрита, активного анкилозирующего спондилита.

Этанерцепт (Энбрел) тормозит биологические эффекты ФНО-α. Препарат представляет собой гибридную молекулу, которая состоит из ФНО-рецептора, соединённую с Fс-фрагментом IgG человека. Состоит из 934 аминокислот. Димерная структура ФНОР в молекуле этанерцепта обеспечивает более высокое взаимодействие препарата к ФНО-α, чем с мономерный рФНОР.

Препарат эффективен в лечении ревматоидного артрита, хорошо переносится пациентами даже при длительном применении. Комбинированная терапия этанерцептом и метотрексатом значительно превосходит монотерапию энбрелом у пациентов как с ранним, так и развёрнутым ревматоидным артритом. Потенциальными преимуществами этанерцепта перед другими ингибиторами ФНО-α является сохранение эффекта терапии в процессе длительного лечения и меньший риск активации туберкулёза.

Цертолизумаб пэгол – моноклональное антитело, ингибитор ФНО-α. Препарат нейтрализует мембранные и растворимые рецепторы фактора некроза опухоли альфа. Ревматологи назначают цертолизумаб пациентам, страдающим ревматоидным артритом средней и высокой активности у взрослых. Препарат применяют для монотерапии или в комбинации с другими базисными средствами.

Препарат назначают для лечения ревматоидного артрита в комбинации с метотрексатом при неэффективности других базисных средств, а также для терапии пациентов с тяжёлым прогрессирующим течением ревматоидного артрита, которые ранее не получали метотрексат. Показанием к применению препарата является псориатический артрит, тяжелый, прогрессирующий анкилозирующий спондилит без ответа на стандартную терапию.

Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкин – устекинумаб (стелара). Это человеческие моноклональные антитела (класса Ig-G/к). Применяется для лечения псориаза, псориатического артрита. Ревматологи назначают устекинумаб в виде монотерапии и в сочетании с метотрексатом.

Анакинра (Кинерет) – рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, медиатора воспаления, который присутствует в синовиальной жидкости и плазме пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Применяют для терапии пациентов, страдающих среднетяжелыми и тяжёлыми формами ревматоидного артрита, резистентных к метотрексату и действию других базисных средств. Препарат эффективен при острой и подострой формах подагры. Значительно облегчает боль, особенно у тех пациентов, кто не переносит стандартные противовоспалительные средства.

Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулина Ig-G. Избирательно связывается и подавляет растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина 6. Применяется для лечения ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности в виде монотерапии и в комбинации с другими базисными средствами. Особенно эффективно тормозит рентгенологически доказанную деструкцию суставов. Препарат используют в терапии активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и активного системного ювенильного идиопатического артрита.

Анти В-клеточные моноклональные антитела представлены препаратом ритуксимаб-РТМ (мабтера). Это синтетическое (генно-инженерное) химерное моноклональное антитело мыши или человека. Оно по структуре относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа).

Ритуксимаб обладает высокой эффективностью при лечении пациентов, страдающих системной красной волчанкой с активными внепочечными проявлениями (серозитом, полиартритом, поражением кожи, стоматитом, лихорадкой, анемией), прогрессирующим волчаночным нефритом. Он является быть препаратом выбора для терапии системной красной волчанки, протекающей критически.

Ритуксимаб ревматологи применяют при мультиорганном тромбозе, связанном с катастрофическим антифосфолипидным синдромом. Препарат успешно применяют для лечения следующих заболеваний:

• Синдрома Шегрена;
• Полимиозита;
• Дерматомиозита;
• Гранулематоза Вегенера.

Ритуксимаб успешно применяют при пузырчатке – потенциально смертельном аутоиммунном заболевании, в основе которого лежит выработка аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса. Ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека. Он модулирует В-клеточное звено иммунитета.

Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов абатацепт (оренсия) продуцируется путём технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Препарат назначают пациентам с ревматоидным артритом при непереносимости и неэффективности других средств базисной терапии совместно с метотрексатом. Не сочетают с другими базисными препаратами, в том числе ингибиторами ФНО-α, анакинрой, ритуксимабом.

Тофацитиниб (Яквинус) – мощный избирательный ингибитор янус-киназы. Обладает высокой избирательностью в отношении янус-киназы 1, 2, 3. Препарат применяют при умеренном или тяжёлом активном ревматоидном артрите у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько базисных средств.

Осложнения

Невзирая на высокую эффективность, ГИБП оказывают побочные действия. Тяжёлым осложнением терапии генно-инженерными биологическими препаратами ревматологи считают инфекции, ассоциированные с ГИБП. Ситуация осложняется тем, что лечение ревматических заболеваний требует применения иных антиревматических препаратов, которые обладают иммуносупрессивным действием.

При лечении ГИБП могут развиться следующие инфекционные осложнения:

• Септический артрит;
• Остеомиелит;
• Инфекции;
• Кожи и мягких тканей;
• Пневмония.

Основными прогностическими критериями развития инфекций при ревматических заболеваниях являются лейкопения, хронические заболевания лёгких, внесуставные проявления болезни, увеличение СОЭ, наличие ревматоидного фактора, лечение глюкокортикоидами. Применение метотрексата у больных ревматоидным артритом приводит к достоверному повышению общего числа вторичных инфекций.

Чтобы свести к минимуму риск развития инфекционных осложнений, связанных с терапией генно-инженерными биологическими препаратами, ревматологи Юсуповской больницы проводят тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями, не назначают ГИБП пациентам, страдающим клинически значимой инфекцией в активной форме. Врачи проводят тщательное обследование пациентов с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае её обнаружения, откладывают начало терапии ГИБП. Крайнюю осторожность проявляют при решении вопроса о лечении ГИБП у пациентов с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций или страдающим хроническим инфекционным заболеванием.

Во время и после лечения информируют пациентов о том, что ГИБП могут повышать способность к развитию инфекций. Ревматологи проводят инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышения tº тела, общей слабости, кашля или гриппоподобных симптомов) или признаков, которые позволяют заподозрить туберкулёз (субфебрилитета, длительно сохраняющегося кашля, снижения массы тела).

Врачи Юсуповской больницы проводят тщательное наблюдение как минимум в течение шести месяцев после окончания лечения ГИБП. При развитии тяжёлой инфекции терапию генно-инженерными биологическими препаратами прекращают, проводят в связи с этим соответствующее обследование и лечение

Терапия остеопороза при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит является центральной проблемой современной ревматологии. Это хроническое прогрессирующее заболевание с постепенно нарастающей деструкцией мягких тканей, хряща и костей. Наиболее часто встречающееся и тяжелое проявление ревматоидного артрита – остеопороз. Он может быть обусловлен активностью самого заболевания и побочным действием проводимой терапии.

Деструкцию костной ткани вызывают медиаторы воспалительного и иммунного процессов — провоспалительные цитокины, которые вырабатываются субпопуляцией Т-лимфоцитов. К ним относят:

• Фактор некроза опухоли а (ФНО-а);
• Интерлейкины 1, 2, 12, 17;
• Интерферон;
• Простагландины;
• Протеолитические ферменты.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые применяют для лечения ревматоидного артрита, уменьшают воспалительные изменения суставов, сдерживают развитие деструкции и развитие остеопороза. При применении ГИБП наблюдается стабилизация или повышение минеральной плоскости кости. У пациентов повышается образование костной ткани и снижается рассасывание кости. Препараты способствуют замедлению деструкции суставов при ревматоидном артрите. Для того чтобы пройти комбинированную терапию ревматических заболеваний, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами, по доступной цене, звоните в контакт центр Юсуповской больницы.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Широкое использование ингибиторов фактора некроза опухоли–a (ФНО–a) при ревматоидном артрите (РА), псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и других воспалительных заболеваниях суставов привело к значительному улучшению результатов лечения. Эти препараты позволяют за короткий период времени значительно уменьшить клинико–лабораторные проявления заболевания и замедлить костную деструкцию. Отмечено, что они уменьшают потребность больных РА в срочной медицинской помощи и улучшают их трудоспособность [1]. Смерт­ность больных РА при лечении ингибиторами ФНО–a снижается (за счет уменьшения количества причин смерти, не связанных с инфекционными заболеваниями) [2], что является ярким показателем их значения в лечении ревматических заболеваний.

Широкое использование ингибиторов фактора некроза опухоли– a (ФНО– a ) при ревматоидном артрите (РА), псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и других воспалительных заболеваниях суставов привело к значительному улучшению результатов лечения. Эти препараты позволяют за короткий период времени значительно уменьшить клинико–лабораторные проявления заболевания и замедлить костную деструкцию. Отмечено, что они уменьшают потребность больных РА в срочной медицинской помощи и улучшают их трудоспособность [1]. Смерт­ность больных РА при лечении ингибиторами ФНО– a снижается (за счет уменьшения количества причин смерти, не связанных с инфекционными заболеваниями) [2], что является ярким показателем их значения в лечении ревматических заболеваний.

Основными ингибиторами ФНО– a являются ин­флик­симаб, этанерцепт и адалимумаб.

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНО– a , состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% – из мышиного. Вариа­бельная часть молекулы, включающая область связывания с антигеном (т.е. с ФНО– a ), состоит именно из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью связывается как с растворимым, так и с мембранно–связанным ФНО– a (но не с ФНО– b , известным также как лимфотоксин– a и имеющим меньшее биологическое значение).

Адалимумаб является полностью человеческим белком (иммуноглобулином G1). Будучи моноклональным антителом к ФНО– a , он, как и инфликсимаб, блокирует соединение этого цитокина с его главными рецепторами – р55 и р75 – и лизирует клетки, содержащие ФНО– a на своей мембране (за счет прямого эффекта антител и комплемент–зависимой цитотоксичности).

Этанерцепт ( Энбрел ) является димерным комбинированным белком, состоящим из человеческого растворимого рецептора ФНО– a р75, соединенного с Fc–фрагментом человеческого иммуноглобулина G1. Этанерцепт отличается от инфликсимаба и адалимумаба своей способностью нейтрализовать не только ФНО– a , но и ФНО– b .

Каждый из этих препаратов в значительной степени нейтрализует ФНО– a и тем самым существенно тормозит ряд патологических процессов, обусловленных преимущественно данным цитокином. При этом связывание ФНО– a осуществляется разными путями: специфическими антителами при назначении инфликсимаба и адалимумаба или растворимыми рецепторами при использовании этанерцепта. В ревматологической литературе лечение любым из этих антицитокинов все чаще склонны обобщенно рассматривать как применение определенного класса биологических препаратов (ингибиторов ФНО– a ), приводящее к тождественному эффекту независимо от того, какой конкретный препарат этого класса был использован.

Несмотря на высокую эффективность данный вид терапии сопряжен с определенным риском развития серьезных инфекций, в том числе туберкулеза [3]. Это объясняется важной и многообразной ролью ФНО– a в противоинфекционном иммунитете:

– стимуляция продукции других провоспалительных цитокинов (включая ИЛ–1– b , ИЛ–6, ИФН– g ) и хемокинов;

– усиление продукции непосредственных медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов, токсических дериватов кислорода и др.;

– влияние на созревание и активацию клеток, участвующих в воспалении (прежде всего нейтрофилов и моноцитов/макрофагов);

– усиление экспрессии молекул адгезии (ICAM–1) на эндотелии, что облегчает миграцию клеток в зону воспаления;

– усиление выработки протеолитических ферментов;

– участие в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов – таких, как микобактерия туберкулеза, Listeria, Salmonella и др.;

– участие (в качестве одного из ключевых факторов) в образовании гранулем и их сохранении.

Снижение этих функций ФНО– a его ингибиторами не только тормозит иммуно–воспалительный процесс, но приводит также к определенному снижению уровня иммунной защиты организма и к повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез [4]. В частности, в исследованиях на мышах показана защитная роль ФНО– a по отношению к туберкулезу: данный цитокин оказался существенным фактором в формировании и сохранении гранулем, ограничивающих распространение микобактерий [5].

Реальная клиническая практика подтвердила теоретические представления. В настоящее время нет сомнений в том, что при использовании ингибиторов ФНО– α существует определенный риск развития туберкулеза или обострения его латентных форм. S. Ehlers высказывает гипотезу, что опасность реактивации латентного туберкулеза возникает при общем угнетении активности ФНО– a более чем на 70–90% [6].

Ряд исследователей находят, что РА по сравнению с невоспалительными болезнями свойствен больший риск развития инфекций, что демонстрировалось даже до введения в практику глюкокортикоидов [7]. Поэтому нельзя исключить, что и без применения ингибиторов ФНО– a туберкулез у больных РА развивается чаще, чем в популяции, но при назначении данных препаратов, особенно инфликсимаба, эта частота значительно возрастает. Своеобразно, что при развитии туберкулеза на фоне назначения ингибиторов ФНО– a приблизительно в половине случаев речь идет о внелегочных или диссеминированных формах заболевания, хотя в общей популяции не менее чем у 80% туберкулез проявляется только легочным поражением. Так, J. Antolin и соавт. наблюдали больную РА, у которой на фоне терапии адалимумабом развился туберкулезный перитонит [8] – весьма редкое проявление современного туберкулеза.

По мнению большинства современных ревматологов, клинический эффект различных ингибиторов ФНО– a у больных РА существенно не различается. В то же время риск развития туберкулеза при применении конкретных представителей этого класса препаратов оказался неодинаковым. Хотя безопасность различных ингибиторов ФНО– a в прямых параллельных сопоставлениях не анализировалась, было отмечено, тем не менее, что развитие туберкулеза регистрируется заметно чаще при использовании антител к ФНО– a (инфликсимаба и адалимумаба), чем при назначении растворимых рецепторов этого цитокина, т.е. этанерцепта [9].

Оказалось, в частности, что применение инфликсимаба и адалимумаба увеличивает риск реактивации туберкулеза в 5–10 раз по сравнению с небиологическими методами лечения в тех же популяционных группах [3,11–13].

J. Keane и соавт. [14] проанализировали со­об­щения о 70 случаях развития туберкулеза среди приблизительно 147 тыс. пациентов, лечившихся инфликсимабом. Эта частота значительно превышает фоновые показатели, тем более что 64 из 70 пациентов были из стран с низкой заболеваемостью туберкулезом. У 40 больных были внелегочные проявления болезни. У 48 больных заболевание развилось уже после 3–й инфузии инфликсимаба или еще раньше. Существенно, что на фоне терапии этим препаратом частота развития туберкулеза была заметно выше, чем заболеваемость другими серьезными инфекциями.

Среди 297 пациентов Российского регистра ин­флик­симаба развитие туберкулеза к 46–й неделе после начала лечения было отмечено у 4 больных, что составило 1,3%. У 2 среди них до лечения инфликсимабом проба Манту не проводилась, и у одного из этих пациентов клинические проявления туберкулеза были обнаружены уже после второй инфузии, а у другого – после пятой. У остальных двух больных результаты пробы Манту составляли 2 и 5 мм, и туберкулез развился у них после 4–й и 8–й инфузий соответственно [15].

При назначении этанерцепта, напротив, отмечается умеренный риск развития туберкулеза. Так, в работе L. Klareskog и соавт. [16] показано, что при длительном (в среднем около 4 лет) назначении этого препарата частота серьезных побочных эффектов (0,1–0,2 на одного пациента в год), в том числе частота серьезных инфекций (0,03–0,06 на пациента в год), не отличалась от соответствующих цифр в контроле. Только у одного больного было подозрение на туберкулез, а других оппортунистических инфекций вообще не отмечалось.

По обобщенным материалам португальских ревматологов среди 960 пациентов, лечившихся ингибиторами ФНО– a , наиболее безопасным оказался этанерцепт: туберкулез развился при терапии инфликсимабом у 1,5% больных, адалимумабом – у 2,3%, этанерцептом – у 0,3% [17].

S. Seong и соавт. выявили, что по сравнению с общей Южнокорейской популяцией риск заболевания туберкулезом для больных РА, не применявших ингибиторы ФНО– a , составляет 8,9, а для лечившихся инфликсимабом – 30,1. Обращает внимание, что при назначении этанерцепта случаев развития туберкулеза в этом исследовании не было зарегистрировано [18].

Сравнение общей частоты серьезных побочных эффектов инфликсимаба и этанерцепта обнаружило, что не только туберкулез, но и другие оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная, гистоплазмоз, листереллез, пневмоцистоз, аспергиллез и др.) чаще регистрировались при лечении инфликсимабом [19–21].

Привлекает внимание работа F. Tubach и соавт., которые в крупном трехлетнем проспективном исследовании оценили риск развития туберкулеза у французских пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО– α (рис. 1). Оказалось, что среди лечившихся моноклональными антителами к ФНО– α туберкулез в расчете на 100 тыс. пациенто–лет был зарегистрирован у 187,5 при назначении ифликсимаба и 215 при назначении адалимумаба, а среди получавших этанерцепт только у 9,3, т.е. на порядок реже. Показательно, что в общей французской популяции частота туберкулеза составляет 8,7 на 100 тыс. человеко–лет, т.е. этанерцепт значительно не повлиял на нее.

Первые симптомы туберкулеза диагностировались через различные сроки после начала лечения ингибиторами ФНО– α (от 6 до 321 недели, медиана – 12 мес.), но чаще в течение первого года терапии. Авторы считают, что это обстоятельство свидетельствует скорее об обострении латентного процесса, чем о новом заболевании. Обращает также внимание, что из 69 больных с туберкулезом, развившимся в процессе терапии ингибиторами ФНО– α , проба Манту до лечения была проведена у 45, причем у 30 она оказалась отрицательной. Профи­лак­ти­ку туберкулеза посредством назначения изониазида или другого противотуберкулезного препарата не получал ни один пациент [22].

Аналогичные закономерности были продемонстрированы W. Dixon и соавт. на большом материале Британского регистра. В их исследовании 9882 больных лечились ингибиторами ФНО– α и 2883 – традиционными противовоспалительными базисными препаратами. За время наблюдения (до августа 2007 г.) было отмечено 29 случаев туберкулеза, причем только среди получавших ингибиторы ФНО– α . Частота развития туберкулеза на 100 тыс. пациенто–лет составила для адалимумаба 171, для инфликсимаба – 103 и для этанерцепта – 39. Таким образом, по сравнению с лечением этанерцептом риск заболевания туберкулезом при назначении адалимумаба оказался выше в 4 раза, а при назначении инфликсимаба – в 2,8 раза. Диссеминированный туберкулез встретился только у получавших адалимумаб (4 больных) и инфликсимаб (один пациент). Достойно внимания, что у 9 больных туберкулез развился не в период назначения ингибиторов ФНО– α , а после их отмены, причем у двух пациентов – через год после получения последней дозы. Это делает необходимым проявление соответствующей настороженности и после завершения терапии ингибиторами ФНО– α [23].

Очень важно выяснить причину существенно меньшей частоты заболеваемости туберкулезом при лечении этанерцептом по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом. Наибо­лее вероятно, что она связана со способностью двух по­следних препаратов (в отличие от этанерцепта) лизировать клетки, содержащие ФНО– a на своей поверхности. Очевидно, что это относится и к клеткам гранулем, формирующихся вокруг туберкулезных микобактерий и отграничивающих их от здоровых тканей, препятствуя тем самым активации и распространению инфекции. Соединяясь с молекулами ФНО– a на поверхности клеток гранулемы, антитела к данному цитокину (инфликсимаб и адалимумаб) вызывают гибель этих клеток посредством апоптоза [24]. Це­лостность гранулемы нарушается, и она перестает вы­полнять свою роль ограничения инфекции. По–види­мому, именно это обстоятельство объясняет высокую частоту диссеминированных форм туберкулеза при использовании указанных препаратов. В отличие от них этанерцепт нейтрализует циркулирующий ФНО– a , но не способен взаимодействовать с молекулами ФНО– a , уже связанными с рецепторами на поверхности клеток. В результате гранулемные клетки остаются неповрежденными.

Относительно малое влияние этанерцепта на структуру гранулем объясняет как его безопасность в ситуациях, где гранулемы играют защитную роль (туберкулезная инфекция), так и недостаточный эффект при тех болезнях, где образование гранулем является морфологической основой патологического процесса (бо­лезнь Крона, синдром Вегенера, саркоидоз).

Еще одной причиной снижения противотуберкулезного иммунитета инфликсимабом и адалимумабом может явиться тот факт, что пролиферация и функция цитотоксических Т–лимфоцитов, специфически направленных против микобактерий туберкулеза, подавляются им значительно больше, чем этанерцептом [25,26].

Установленный риск развития туберкулеза при назначении ингибиторов ФНО– a (особенно инфликсимаба и адалимумаба) делает необходимым целенаправленное обследование пациентов перед назначением этих препаратов, включающее прежде всего пробу Манту и при показаниях рентгенографию грудной клетки. В США по требованию Агенства по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA) в инструкцию по применению инфликсимаба внесена официальная рекомендация проводить предварительный скрининг пациентов на наличие туберкулеза [27].

В исследовании J. Perez и соавт., проведенном в Северной Америке и странах Европы на 11 439 больных РА, такой скрининг заключался в целенаправленном анализе анамнеза, проведении пробы Манту и – у большинства пациентов – рентгенографии грудной клетки. Для оценки результатов пробы Манту использовались нормы, принятые в соответствующих странах. Если эта проба оказывалась положительной или исследователь считал реальным риск активации латентного туберкулеза по каким–либо иным соображениям, то с профилактической целью назначался изониазид. Следование этим правилам и повышенная настороженность относительно туберкулеза привели к сокращению его развития на фоне терапии ингибиторами ФНО– α на 85% [28]. Аналогичные данные приводят и другие авторы [29].

R. Aggarwal и соавт. лечили этанерцептом 84 больных с положительной пробой Манту. Размеры папулы колебались от 6 до 50 мм (в среднем 21,5 мм). 78 из 84 пациентов получали противотуберкулезную профилактику: изониазид – 76, рифампицин – 1, комбинацию рифампицина и пиразинамида – 1. Шесть человек не получали профилактику в связи с различными противопоказаниями. Средняя продолжительность терапии этанерцептом составила 24,6 мес. (196 пациенто–лет). Ни у одного из этих больных с высоким риском туберкулезной инфекции не развился активный туберкулез [30].

В процессе терапии ингибиторами ФНО– a сответствующая настороженность должна постоянно сохраняться, т.к. на фоне их назначения возможно не только обострение латентного процесса, но и развитие новых случаев туберкулеза. Как уже указывалось, определенный риск туберкулезной инфекции сохраняется и после отмены терапии ингибиторами ФНО– α . При наличии активного туберкулеза данные препараты противопоказаны. Однако для пациентов, перенесших это заболевание в прошлом, лечение ингибиторами ФНО– a возможно на фоне длительного применения противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида. То же относится к больным, у которых нет указания на ранее перенесенный туберкулез, но проба Манту оказалась положительной. В подобных случаях предполагается латентный туберкулез и, в соответствии с одной из предлагаемых схем, назначается изониазид по 300 мг в сутки в течение 9 мес., начиная за 2 недели до первого введения ингибитора ФНО– a . В России проба Манту считается положительной, если диаметр папулы составляет 5 мм и более.

Некоторые авторы сомневались в целесообразности проведения пробы Манту у лиц, которые ранее получали противотуберкулезную вакцинацию с помощью вакцины BCG. Действительно, у таких лиц эта проба в течение ряда лет может быть положительной, хотя размеры папулы бывают обычно не столь велики, как при заболевании туберкулезом. Однако более важно, что через 10 лет после вакцинации BCG проба Манту становится отрицательной и поэтому может использоваться в диагностических целях без ограничений. Многие ревматологи считают, что при лечении ингибиторами ФНО– a пробу Манту следует проводить один раз в 6 мес.

В соответствии с практикой испанского регистра BIOBADASER J. Gomez–Reino и соавт. рекомендуют в случае отрицательной пробы Манту проводить ее повторно через неделю и при положительном результате назначать лечение изониазидом [31. Многие авторы, однако, сомневаются в целесообразности такой практики.

Высказывались также опасения, что в результате терапии ингибиторами ФНО– a кожные туберкулиновые реакции у части больных могут стать ложноотрицательными. С другой стороны, В. Joven и соавт., наблюдая 61 больного РА в течение 54 недель, нашли, что инфликсимаб, напротив, не снижает, а несколько повышает реактивность по отношению к туберкулину. У их пациентов с исходной положительной туберкулиновой пробой диаметр кожной инфильтрации после лечения увеличился в среднем на 4 мм. Авторы объясняют это тем, что больным активным РА якобы свойственна определенная степень клеточной анергии, которая устраняется успешной терапией инфликсимабом [32].

Суммируя изложенные факты, следует признать, что этанерцепт по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом снижает противотуберкулезный иммунитет в значительно меньшей степени. По сравнению с этими моноклональными антителами к ФНО– α его назначение гораздо реже приводит также к возникновению других оппортунистических инфекций. Свидетельством признания ревматологическим сообществом благоприятного сочетания высокого лечебного эффекта и хорошей переносимости этанерцепта служит тот факт, что по частоте применения он в ряде развитых стран опережает другие ингибиторы ФНО– α . Тем не менее перед назначением любого ингибитора ФНО– a необходимо оценить возможный риск развития туберкулеза и при необходимости провести сопутствующее профилактическое лечение.

Читайте также: